Auch wenn sie dank der Weitsicht der Maschine unzählige Leben retten konnten, stehen John Reese, Harold Finch, die tödliche Agentin Sameen Shaw und die unberechenbare Hackerin Root nun vor einer ungewissen Zukunft. Denn mit Samaritan ist eine zweite, mächtige künstliche Intelligenz aktiv – und das Team selbst steht plötzlich im Fadenkreuz. In Deckung und unter falschen Identitäten versuchen sie, unentdeckt zu bleiben. Doch die skrupellose Organisation Decima zieht im Hintergrund die Fäden – und überlässt folgenschwere Entscheidungen einem System, das noch nie getestet wurde. Um der Übermacht Samaritans zu entkommen, muss das Team einen Weg finden, das allsehende, sich ständig weiterentwickelnde System zu überlisten – bevor es endgültig die Kontrolle übernimmt.